Engañando a la biología, la idea de remplazar todas nuestras proteínas con plásticos.

Se ha utilizado la inteligencia artificial para sintetizar heteropolímeros aleatorios que imitan las proteínas presentes en el suero sanguíneo y el citosol de las células.

La mayor parte de la vida en la Tierra depende de polímeros formados por 20 aminoácidos diferentes, que han evolucionado hasta convertirse en cientos de miles de proteínas especializadas. Estas proteínas desempeñan diversas funciones, como catalizar reacciones, formar la columna vertebral y los músculos, e incluso generar movimiento.

Sin embargo, ¿es necesaria toda esta variedad? ¿Puede la biología funcionar con la misma eficacia con un número reducido de bloques de construcción y polímeros más sencillos?

Ting Xu, científica especializada en polímeros de la Universidad de California en Berkeley, cree que sí. Ha desarrollado una forma de imitar funciones específicas de las proteínas naturales utilizando sólo dos, cuatro o seis bloques de construcción diferentes -los que se utilizan actualmente en los plásticos- y ha descubierto que estos polímeros alternativos funcionan tan bien como la proteína real y son mucho más fáciles de sintetizar que intentar replicar el diseño de la naturaleza.

Los fluidos biológicos se componen de cientos o miles de proteínas diferentes (representadas arriba por modelos que llenan el espacio) que evolucionaron para trabajar juntas de forma eficiente pero flexible. Los científicos especializados en polímeros de la UC Berkeley intentan crear fluidos artificiales compuestos de heteropolímeros aleatorios (hilos dentro de esferas) con mucha menos complejidad, pero que imitan muchas de las propiedades de las proteínas naturales (derecha), como la estabilización de marcadores moleculares frágiles. Crédito: Zhiyuan Ruan, laboratorio Ting Xu, UC Berkeley

Como prueba de concepto, utilizó su método de diseño, basado en el aprendizaje automático o inteligencia artificial, para sintetizar polímeros que imitan el plasma sanguíneo. El fluido biológico artificial mantuvo intactos los biomarcadores proteínicos naturales sin refrigeración e incluso hizo que las proteínas naturales fueran más resistentes a las altas temperaturas, una mejora respecto al plasma sanguíneo real.

Los sustitutos proteínicos, o heteropolímeros aleatorios (RHP), podrían cambiar las reglas del juego de las aplicaciones biomédicas, ya que hoy en día se dedica mucho esfuerzo a modificar las proteínas naturales para que hagan cosas para las que no fueron diseñadas originalmente, o a intentar recrear la estructura tridimensional de las proteínas naturales. La administración de fármacos a partir de pequeñas moléculas que imitan las proteínas humanas naturales es un campo de investigación candente.

En su lugar, la IA podría elegir el número, tipo y disposición adecuados de los bloques de construcción de plástico -similares a los utilizados en los empastes dentales, por ejemplo- para imitar la función deseada de una proteína, y se podría utilizar una química de polímeros sencilla para fabricarla.

En el caso del plasma sanguíneo, por ejemplo, los polímeros artificiales se diseñaron para disolver y estabilizar los biomarcadores proteínicos naturales de la sangre. Xu y su equipo también crearon una mezcla de polímeros sintéticos para sustituir las tripas de una célula, el llamado citosol. En un tubo de ensayo lleno de fluido biológico artificial, las nanomáquinas de la célula, los ribosomas, siguieron bombeando proteínas naturales como si no les importara si el fluido era natural o artificial.

"Básicamente, todos los datos demuestran que podemos utilizar este marco de diseño, esta filosofía, para generar polímeros hasta un punto en el que el sistema biológico no sería capaz de reconocer si se trata de un polímero o de una proteína", afirmó Xu, profesor de química y de ciencia e ingeniería de materiales de la UC Berkeley. "Básicamente engañamos a la biología. La idea es que si realmente diseñas e inyectas tus plásticos como parte de un ecosistema, deberían comportarse como una proteína. Si las otras proteínas dicen: 'Vale, formas parte de nosotros', entonces no pasa nada".

El marco de diseño también abre la puerta al diseño de sistemas biológicos híbridos, en los que los polímeros plásticos interactúen sin problemas con proteínas naturales para mejorar un sistema, como la fotosíntesis. Y los polímeros podrían degradarse de forma natural, con lo que el sistema sería reciclable y sostenible.

"Empiezas a pensar en un futuro completamente nuevo para el plástico, en lugar de todos estos productos básicos", afirma Xu, que también es científica en el Laboratorio Nacional Lawrence Berkeley.

Ella y sus colegas publicaron sus resultados en el número del 8 de marzo de la revista Nature.

Una feliz mezcla de polímeros biológicos y abiológicos

Xu ve el tejido vivo como una compleja mezcla de proteínas que han evolucionado para trabajar juntas de forma flexible, prestando menos atención a la secuencia de aminoácidos de cada proteína que a sus subunidades funcionales, es decir, a los lugares donde interactúan. Al igual que en un mecanismo de cerradura y llave, en el que no importa mucho si la llave es de aluminio o de acero, la composición real de las subunidades funcionales es menos importante que lo que hacen.

Y puesto que estas mezclas naturales de proteínas evolucionaron aleatoriamente durante millones de años, debería ser posible crear mezclas similares al azar, con un alfabeto diferente de bloques de construcción, si se utilizan los principios correctos para diseñarlas y seleccionarlas, aliviando a los científicos de la necesidad de recrear las mezclas exactas de proteínas en el tejido vivo.

"La naturaleza no hace muchos diseños moleculares ascendentes y de precisión como los que hacemos en el laboratorio", explica Xu. "La naturaleza necesita flexibilidad para llegar a donde está. La naturaleza no dice: estudiemos la estructura de este virus y fabriquemos un antígeno para atacarlo. Va a expresar una biblioteca de antígenos y a partir de ahí elegir el que funcione".

Esa aleatoriedad puede aprovecharse para diseñar polímeros sintéticos que se mezclen bien con las proteínas naturales, creando plásticos biocompatibles con más facilidad que las técnicas selectivas actuales, afirma Xu.

En colaboración con el estadístico aplicado Haiyan Huang, profesor de la UC Berkeley, los investigadores desarrollaron métodos de aprendizaje profundo para emparejar las propiedades de las proteínas naturales con las de los polímeros plásticos con el fin de diseñar un polímero artificial que funcione de forma similar, pero no idéntica, a la proteína natural. Por ejemplo, al intentar diseñar un fluido que estabilice proteínas naturales específicas, las propiedades más importantes del fluido son las cargas eléctricas de las subunidades del polímero y si a estas subunidades les gusta o no interactuar con el agua, es decir, si son hidrofílicas o hidrofóbicas. Los polímeros sintéticos se diseñaron para que coincidieran con esas propiedades, pero no con otras características de las proteínas naturales del fluido.

Huang y Shuni Li, estudiante de posgrado, entrenaron la técnica de aprendizaje profundo -un híbrido de inteligencia artificial (IA) clásica que Huang denomina autoencoder variacional modificado (VAE)- en una base de datos de unas 60.000 proteínas naturales. Estas proteínas se dividieron en 50 segmentos de aminoácidos y las propiedades de los segmentos se compararon con las de polímeros artificiales compuestos por solo cuatro bloques.

Gracias a los experimentos de Zhiyuan Ruan, estudiante de postgrado del laboratorio de Xu, el equipo pudo sintetizar químicamente un grupo aleatorio de polímeros, los RHP, que imitaban a las proteínas naturales en cuanto a carga e hidrofobicidad.

"Observamos el espacio de secuencias que la naturaleza ya ha diseñado, lo analizamos, hacemos coincidir el polímero con lo que la naturaleza ya evolucionó, y funcionan", dijo Xu. "Lo bien que sigues la secuencia de la proteína determina el rendimiento del polímero que obtienes. Extraer información de un sistema establecido, como las proteínas naturales, es el atajo más fácil que nos permite desentrañar los criterios adecuados para crear polímeros biológicamente compatibles."

Colegas del laboratorio de Carlos Bustamante, catedrático de Biología Molecular y Celular, Química y Física de la UC Berkeley, realizaron estudios con pinzas ópticas de una sola molécula y demostraron claramente que los RHP pueden imitar el comportamiento de las proteínas.

Xu, Huang y sus colegas intentan ahora imitar otras características de las proteínas para reproducir en plástico las muchas otras funciones de los polímeros de aminoácidos naturales.

"Ahora mismo, nuestro objetivo es simplemente estabilizar proteínas e imitar las funciones proteicas más básicas", dijo Huang. "Pero con un diseño más refinado del sistema RHP, creo que es natural que exploremos la potenciación de otras funciones. Estamos tratando de estudiar qué composiciones de secuencias pueden ser informativas respecto a las posibles funciones o comportamientos proteicos que puede llevar el RHP."

La plataforma de diseño abre la puerta a sistemas híbridos de polímeros naturales y sintéticos, pero también sugiere formas de fabricar más fácilmente materiales biocompatibles, desde lágrimas o cartílagos artificiales hasta recubrimientos que puedan utilizarse para administrar fármacos.

"Si se quieren desarrollar biomateriales que interactúen con el cuerpo, para hacer ingeniería de tejidos o administrar fármacos, o si se quiere recubrir un stent, hay que ser compatible con los sistemas biológicos", explica Xu. Lo que dice este artículo es: "Éstas son las reglas de diseño. Así es como debes interactuar con los fluidos biológicos".

Su objetivo último es replantearse totalmente el diseño actual de biomateriales, porque los métodos actuales, centrados sobre todo en imitar las estructuras de aminoácidos de las proteínas naturales, no funcionan.

"La Food and Drug Administration (FDA) no ha aprobado ningún nuevo material para biomateriales poliméricos en décadas, y creo que la razón es que muchos polímeros sintéticos no funcionan realmente: vamos en la dirección equivocada", afirma. "No dejamos que la biología nos diga cómo debe diseñarse el material. Nos fijamos en vías individuales, en factores individuales, y no lo vemos de forma holística. La biología es muy complicada, pero muy aleatoria. Hay que hablar el mismo idioma cuando se trata de materiales. Eso es lo que quiero compartir con la comunidad de materiales".

Referencia: "Diseño de heteropolímeros basado en poblaciones para imitar mezclas de proteínas", por Zhiyuan Ruan, Shuni Li, Alexandra Grigoropoulos, Hossein Amiri, Shayna L. Hilburg, Haotian Chen, Ivan Jayapurna, Tao Jiang, Zhaoyi Gu, Alfredo Alexander-Katz, Carlos Bustamante, Haiyan Huang y Ting Xu, 8 de marzo de 2023, Nature.

DOI: 10.1038/s41586-022-05675-0

El estudio ha sido financiado por el Departamento de Defensa de EE.UU., la Fundación Nacional de la Ciencia, la Oficina de Ciencia del Departamento de Energía y la iniciativa Matter-to-Life de la Fundación Alfred P. Sloan.

Artículo original: https://scitechdaily.com/fooling-biology-can-synthetic-polymers-replace-the-bodys-natural-proteins/